難病発症機構研究部

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教室概要

本教室では、機能的に重要な細胞の細胞内オルガネラに異常が起こることにより発症する難病の発症機構の解明を目指しています。研究は主に遺伝子改変による発症モデルマウスを作製し解析しています。今まで免疫系の解析を行ってきましたが、神経系の解析なども意欲的に進めて行きます。

場所：和歌山県立医科大学　実習棟２F

研究概要

概要

ヒトの体は多くの分化した機能的な細胞集団がそれぞれにシグナル伝達を行うことで恒常性を維持し、健康が保たれています。しかし、何らかの要因により機能的に重要な細胞のオルガネラの異常が起こり、恒常性が破綻し病気が発症することがあります。我々はその発症機構を解析しています。機能的な細胞の中でも樹状細胞、リンパ球、マクロファージ、神経細胞、ミクログリアなどに焦点を当てて研究を進めていきます。超解像顕微鏡などを用いた検体のオルガネラレベルでの解析なども進めています。

研究内容

現在、研究室ではエンドソームとライソソームの制御機構が関与する難病の発症機構について研究しています。注目している病気は全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、自己免疫性貧血、唾液腺炎、アルツハイマー病です。注目している分子は

  1. エンドソームに存在し病原体のRNA成分を認識するToll様受容体(TLR7)に会合しTLR7の反応を制御している低分子量G蛋白質のArl8b
  2. エンドソーム成熟に関与する低分子量G蛋白質のRab7a、
  3. エンドソームとライソソームの融合に関与するVps41
  4. エンドソーム制御に関与するRIN3

です。

細胞特異的な遺伝子改変マウスを用いてこれら難病の発症機構の解明を目指しています。

小胞輸送イメージ図

スタッフ紹介

役職 氏名 メールアドレス
教授 齋藤伸一郎 shin113
講師 安藝大輔 daki611
助教 齋藤(森)良子 ymori
事業担当補助員 松本和佳奈 mtmtwkn

※メールアドレスは、後ろに@wakayama-med.ac.jpを付けてください。

大学院生募集中（興味のある方はご連絡ください）

研究業績

  1. Chowdhury S.I, Inui M, Yamazaki T, Tomono S, Takagi H, Biswas M, Saitoh SI, Miyake K, and Akashi-Takamura S. The anti-TLR4 monoclonal antibody Sa15-21 enhances inflammatory cytokine production in LPS-stimulated macrophages. FEBS Lett. 10.1002/1873-3468.14619. 2023.
  2. Shibata T, Sato R, Taoka M, Saitoh S. I, Komine M, Yamaguchi K, Goyama S, Motoi Y, Kitaura J, Izawa K, Yamauchi Y, Tsukamoto Y, Ichinohe T, Fujita E, Hiranuma R, Fukui R, Furukawa Y, Kitamura T, Takai T, Tojo A, Ohtsuki M, Ohto U, Shimizu T, Ozawa M, Yoshida N, Isobe T, Latz E, Mukai K, Taguchi T, Hemmi H, Akira S and Miyake K. TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders. J Exp Med. 220(9) 2023.
  1. Sato R, Reuter T, Hiranuma R, Shibata T, Fukui R, Motoi Y, Murakami Y, Tsukamoto H, Yamazaki S, Liu K, Saitoh SI, Latz E, Miyake K: The impact of cell maturation and tissue microenvironments on the expression of endosomal Toll-like receptors in monocytes and macrophages. International Immunology 32(12):785-798, 2020.

  1. Saitoh SI, Mori Saitoh Y, Kontani K, Sato K, Miyake K: ADP-ribosylation factor-like8b is require for the development of mouse models of systemic lupus erythematosus. International Immunology 31; 225-237, 2019.

  2. Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake K: Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs. International Immunology 31: 167-173, 2019.

  1. Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K: Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. Nature Immunology 19: 1071–1082, 2018.

  2. Kusumoto Y, Okuyama H, Shibata T, Konno K, Takemoto Y, Maekawa D, Kononaga T, Ishii T, Akashi-Takamura S, Saitoh SI, Ikebuchi R, Moriya T, Ueda M, Miyake K, Ono S, Tomura M: Epithelial membrane protein 3 (Emp3) downregulates induction and function of cytotoxic T lymphocytes by macrophages via TNF-α production. Cellular Immunology 324:33-41, 2018.

  1. Saitoh SI, Abe F, Kanno A, Tanimura N, Mori Saitoh Y, Fukui R, Shibata T, Sato K, Ichinohe T, Hayashi M, Kubota K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kikko Y, Katada T, Kontani K, Miyake K: TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells. Nature Communications 8:1592-1604, 2017.

  2. Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Saitoh SI, Sato R, Miyake K: The protective effect of the anti-Toll-like receptor 9 antibody against acute cytokine storm caused by immunostimulatory DNA. Scientific Reports 7:44042-44055, 2017.

  3. Cuccioloni M, Mozzicafreddo M, Bonfili L, Cecarini V, Giangrossi M, Falconi M, Saitoh SI, Eleuteri A M, Angeletti M: Interfering with the high-affinity interaction between wheat amylase trypsin inhibitor CM3 and toll-like receptor 4: in silico and biosensor-based studies. Scientific Reports 7:13169-13178, 2017.

  4. Iijima J, Kobayashi S, Kitazume S, Kizuka Y, Fujinawa R, Korekane H, Shibata T, Saitoh SI, Akashi-Takamura S, Miyake K, Miyoshi E, Taniguchi N: Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling. Glycobiology 27:1006-1015, 2017.

  5. Oka M, Hashimoto K, Yamaguchi Y, Saitoh SI, Sugiura Y, Motoi Y, Honda K, Kikko Y, Ohata S, Suematsu M, Miura M, Miyake K, Katada T, Kontani K: Arl8b is required for lysosomal degradation of maternal proteins in the visceral yolk sac endoderm of mouse embryos. Journal of Cell Science 130:3568-3577, 2017.

  1. Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K: Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases. Nature Communications 6:6119-6130, 2015.

  2. Li X, Saitoh S, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K: Mucolipin 1 positively regulates TLR7 responses in dendritic cells by facilitating RNA transportation to lysosomes. International Immunology 27:83-94, 2015.

  3. Kimura T, Endo, S, Inui M, Saitoh S, Miyake K, Takai T: Endoplasmic Protein Nogo-B (RTN4-B) Interacts with GRAMD4 and Regulates TLR9-Mediated Innate Immune Responses. Journal of Immunology 194:5426-5436, 2015.

  4. Chan MP, Onji M, Fukui R, Kawane K, Shibata T, Saitoh S, Ohto U, Shimizu T, Barber GN, Miyake K: DNase II-dependent DNA digestion is required for DNA sensing by TLR9. Nature Communications 6:5853-5865, 2015.

  1. Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Kanno A, Shibata T, Tanimura N, Saitoh S, Miyake K: Roles of the cleaved N-terminal TLR3 fragment and cell surface TLR3 in double-stranded RNA sensing. Journal of Immunology 193:5208-5217, 2014.

  2. Tanimura N, Saitoh S, Ohto U, Akashi-Takamura S, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K: The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of the TLR4/MD2 complex at the plasma membrane. International Immunology. 26:307-314, 2014.

  1. Yamakawa N, Ohto U, Akashi-Takamura S, Takahashi K, Saitoh S, Tanimura N, Suganami T, Ogawa Y, Shibata T, Shimizu T, Miyake K: Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A. International Immunology. 25:45-52, 2013.

  2. Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh S, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K: Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in an intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage and RNA sensing. International Immunology 25:413-422, 2013.

  3. Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K: An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing. Nature Communications 4:1949-1958, 2013.

  1. Honda H, Nagai Y, Matsunaga T, Saitoh S, Akashi-Takamura S, Hayashi H, Fujii I, Miyake K, Muraguchi A, Takatsu K: Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner. Journal Leukocyte Biology. 91:967-976, 2012.
  1. Fukui R, Saitoh S, Kanno A, Onji M, Shibata T, Ito A, Matsumoto M, Akira S, Yoshida N, Miyake K: Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking. Immunity. 35:69-81, 2011.

総説

英語

  1. Miyake K, Shibata T, Fukui R, Sato R, Saitoh SI, and Murakami Y: Nucleic Acid Sensing by Toll-Like Receptors in the Endosomal Compartment. Front Immunol 13: 941931. 2022
  2. Miyake K, Saitoh S-I, Fukui R, Shibata T, Sato R, and Murakami Y: Dynamic control of nucleic-acid-sensing Toll-like receptors by the endosomal compartment. International Immunology 33: 835-840, 2021.
  3. Miyake K, Saitoh SI, Sato R, Shibata T, Fukui R, Murakami Y: Endolysosomal compartments as platforms for orchestrating innate immune and metabolic sensors. Journal of Leukocyte Biology, 106(4):853-862. 2019.
  4. Miyake K, Shibata T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh SI, Fukui R, Murakami Y: Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors. International Immunology. 30:43-51, 2018.
  5. Saitoh S: Chaperones and transport proteins regulate TLR4 trafficking and activation. Immunobiology. 214:594-600, 2009.
  6. Saitoh S and Miyake K: Regulatory molecules required for nucleotide-sensing Toll-like receptors. Immunological Review, 227:32-43, 2009.
  7. Saitoh S and Miyake K: Mechanism regulating cell surface expression and activation of Toll-like receptor 4. Chemical Record 6:311-319, 2006.

日本語

  1. 齋藤　伸一郎: 形質細胞様樹状細胞のTLR7による1型インターフェロン産生誘導機構の解明, 感染?炎症?免疫, 49: 31-41, 2019.
  2. 齋藤　伸一郎: Toll様受容体(TLR)7の応答と細胞内ロジスティクス, 医学のあゆみ, 265: 1087-1093, 2018.
  3. 齋藤　伸一郎: Toll-likereceptor（TLR）の局在と活性化, エンドトキシン?自然免疫研究21, 21: 1-6, 2018.
  4. 齋藤　伸一郎: Toll-like receptor 7が1型インターフェロンを産生するにはLFA-1が重要な役割を果たしている, エンドトキシン?自然免疫研究20, 20: 54-56, 2017.
  5. 齋藤　伸一郎: TLR7に会合して制御するsmall G protein, エンドトキシン?自然免疫研究17, 17: 53-55, 2014.
  6. 齋藤　伸一郎: TLR7の反応による自己免疫の誘導とGTPase, 臨床免疫?アレルギー科, 60: 596-602, 2013.
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